Microbiota intestinal y endometriosis: explorando la relación y las implicaciones terapéuticas
Síntesis y comentarios a cargo de la Dra Rocio Parrilla. Médica Ginecóloga y Obstetra egresada de la Universidad de Buenos Aires. Especialista de Producto de Laboratorios Vidatec.
Introducción
La endometriosis es una enfermedad inflamatoria dependiente de estrógenos que afecta al 6-10% de las mujeres en edad reproductiva. Se caracteriza por el crecimiento ectópico de tejido endometrial y puede clasificarse en superficial, ovárica y profunda. Aunque no es maligna, provoca síntomas debilitantes (dismenorrea, dispareunia, disuria y disquecia) y puede afectar la fertilidad y la calidad de vida.
Los avances recientes en la investigación genómica y la tecnología de secuenciación de alto rendimiento han proporcionado información valiosa sobre la relación entre la microbiota humana y la salud reproductiva femenina. Se ha documentado que la microbiota intestinal desempeña un papel importante en diversas afecciones inflamatorias, y numerosos estudios han confirmado esta asociación.
Esta revisión evalúa la evidencia sobre la disbiosis intestinal en pacientes con endometriosis y la posible eficacia de los probióticos para restaurar el equilibrio de la microbiota. También explora si ciertos patógenos pueden servir como biomarcadores diagnósticos y el papel de la zonulina en la permeabilidad intestinal.
La endometriosis es una enfermedad compleja cuyo origen no se ha determinado con certeza, aunque varias teorías han intentado explicarlo:
- Teoría de la menstruación retrógrada (Sampson, 1927): Propone que la endometriosis ocurre cuando el flujo menstrual viaja en dirección opuesta a través de las trompas de Falopio, permitiendo la implantación de células endometriales en el peritoneo.
- Teoría de la diseminación hematógena y linfática (Halban, 1920s): Sugiere que las células endometriósicas pueden transportarse a través de la sangre y la linfa, explicando la presencia de endometriosis en órganos distantes.
- Teoría de la metaplasia celomática (Meyer, 1920s): Postula que el epitelio celomático puede transformarse en tejido endometrial debido a su origen embriológico común, aunque no explica completamente la distribución de la enfermedad.
- Teoría de la inducción: Basada en la metaplasia celomática, propone que ciertas sustancias en la cavidad peritoneal inducen la transformación de células peritoneales en tejido endometrial.
- Estrés oxidativo: Se ha planteado que el desequilibrio entre especies reactivas de oxígeno y antioxidantes contribuye a la inflamación y progresión de la enfermedad.
- Disfunción inmunológica: Se cree que un sistema inmunológico comprometido no elimina adecuadamente las células endometriales del flujo menstrual retrógrado, permitiendo su implantación y crecimiento.
- Factores genéticos y hormonales: La predisposición genética y los niveles elevados de estrógeno han sido implicados en el desarrollo y progresión de la enfermedad.
Aunque estas teorías aportan explicaciones parciales, ninguna es suficiente por sí sola, ya que la menstruación retrógrada ocurre en la mayoría de las mujeres sin que todas desarrollen la enfermedad.
Relación bidireccional entre endometriosis y microbiota
Microbiota y Estrógenos
Teniendo en cuenta la influencia de la microbiota intestinal en las respuestas inmunitarias y de estrógenos, existe la hipótesis de que ésta desempeña un papel en el desarrollo de la endometriosis.
Algunas bacterias intestinales, como Bacteroides, Bifidobacterium, Escherichia coli y Lactobacillus, producen β-glucuronidasa, una enzima que puede desconjugar los estrógenos y aumentar la reabsorción de estrógenos libres, elevando sus niveles en sangre.
Se ha encontrado un aumento significativo de Escherichia coli en las heces de pacientes con endometriosis, lo que sugiere que la microbiota intestinal podría favorecer la progresión de la enfermedad al mantener un entorno hormonal favorable.
Además, estudios recientes plantean que la β-glucuronidasa microbiana intestinal (gmGUS) podría servir como biomarcador para el diagnóstico precoz de enfermedades relacionadas con los estrógenos, incluida la endometriosis.
Disbiosis e inflamación crónica
Estudios en modelos animales y humanos han mostrado diferencias en la microbiota intestinal de pacientes con endometriosis en comparación con controles sanos. En primates, se observó una menor presencia de Lactobacillus y un aumento de bacterias gramnegativas, junto con una mayor incidencia de inflamación intestinal.
Investigaciones en humanos han encontrado que las pacientes con endometriosis presentan una menor diversidad microbiana intestinal, lo que sugiere una asociación entre disbiosis y la enfermedad. La disbiosis puede alterar la función inmunitaria, aumentando la producción de citocinas proinflamatorias y favoreciendo un estado de inflamación crónica. Esto contribuye al desarrollo de adherencias, angiogénesis y proliferación de lesiones endometriósicas.
Un estudio mostró un aumento de bacterias gramnegativas como Pseudomonas y Prevotella en pacientes con endometriosis, capaces de liberar lipopolisacárido (LPS), una molécula que activa macrófagos y estimula la producción de citocinas inflamatorias, promoviendo la progresión de la enfermedad.
Perspectivas de los estudios en humanos y animales
Numerosos estudios han documentado alteraciones en la microbiota intestinal, el líquido peritoneal y el tracto reproductor en personas con endometriosis, pero aún no se ha esclarecido si estas alteraciones son causa o consecuencia de la enfermedad.
En modelos animales, se ha observado que el tratamiento con antibióticos reduce el tamaño de las lesiones endometriósicas, y que la transferencia de microbiota fecal de ratones con endometriosis a sanos induce inflamación y regeneración de lesiones. Además, se identificó un aumento en la proporción Firmicutes/Bacteroidetes, lo que sugiere disbiosis inducida por la endometriosis.
En humanos, estudios han encontrado similitudes en los perfiles microbianos del fluido vaginal, el endometrio eutópico y las lesiones endometriósicas, pero con diferencias en casos de endometriosis profunda, donde se observó menor presencia de Lactobacillus y mayor abundancia de Alishewanella, Enterococcus y Pseudomonas.
El tratamiento con antibióticos, solo o combinado con análogos de la GnRH, ha mostrado reducir la presencia de bacterias asociadas a la endometriosis y disminuir la inflamación, proliferación celular y angiogénesis.
Estos hallazgos sugieren una relación bidireccional entre la microbiota y la endometriosis, con posibles aplicaciones en el diagnóstico y tratamiento basado en la modulación bacteriana.
Pruebas de microbioma como enfoque no invasivo para el diagnóstico de la endometriosis
El diagnóstico de la endometriosis enfrenta un retraso significativo debido a la inespecificidad de sus síntomas y la necesidad de procedimientos invasivos como la laparoscopia. Aunque las técnicas de imagen han mejorado la detección de la endometriosis profunda, el diagnóstico de formas superficiales sigue siendo un desafío.
Las pruebas de microbioma emergen como una opción no invasiva prometedora para complementar las imágenes diagnósticas. Estudios han identificado diferencias en la microbiota de pacientes con endometriosis en comparación con controles sanos. Un estudio encontró niveles elevados de Escherichia coli en la sangre menstrual de mujeres con endometriomas ováricos y lesiones peritoneales superficiales. Otro estudio detectó comunidades microbianas distintas en las heces y el líquido peritoneal de pacientes con endometriosis, con un aumento de patógenos y una reducción de microbios protectores.
El análisis de la microbiota intestinal mostró un mayor potencial diagnóstico en comparación con la microbiota cervical. Además, el uso de aprendizaje automático ha permitido desarrollar clasificadores microbianos basados en taxones específicos, lo que podría facilitar el diagnóstico de la enfermedad en el futuro. No obstante, se requieren más estudios para validar su precisión y viabilidad en la práctica clínica.
El potencial de los probióticos en el tratamiento de la endometriosis
Restaurar el equilibrio de la microbiota intestinal ha surgido como una estrategia terapéutica para diversas enfermedades, incluida la endometriosis. Diferentes enfoques, como el uso de antibióticos, trasplantes fecales y probióticos, han sido explorados para modular la microbiota intestinal y reducir la inflamación.
Los probióticos, microorganismos vivos con efectos beneficiosos, podrían ser una opción terapéutica no quirúrgica para la endometriosis. Estudios han demostrado que Akkermansia y Lactobacillus acidophilus pueden modular la inflamación en pacientes con endometriosis, aunque se requieren más investigaciones para confirmar su seguridad y eficacia.
Un ensayo clínico con Lactobacillus mostró una reducción del dolor asociado a la endometriosis, especialmente la dismenorrea y el dolor pélvico crónico, tras ocho semanas de suplementación. Además, estudios en modelos animales han revelado que la administración de Lactobacillus no solo disminuye las lesiones endometriósicas sino que también puede prevenir su crecimiento al mejorar la respuesta inmunitaria.
Estos hallazgos sugieren que los probióticos, en particular Lactobacillus, podrían desempeñar un papel en el manejo de la endometriosis, aunque se necesitan ensayos clínicos más amplios para validar su eficacia a largo plazo.
Permeabilidad intestinal y síntomas gastrointestinales en la endometriosis
La disbiosis intestinal y el aumento de la permeabilidad intestinal («intestino permeable») pueden contribuir a la inflamación crónica y al desarrollo de la endometriosis. Un estudio piloto encontró que el 45% de las pacientes con endometriosis presentaban permeabilidad intestinal alterada, en contraste con ningún caso en el grupo control.
La zonulina, una proteína clave en la regulación de la barrera intestinal, ha sido vinculada con una mayor permeabilidad y respuestas inmunológicas anómalas. Su sobreexpresión puede provocar inflamación y aumentar la permeabilidad intestinal, exacerbando los síntomas de la endometriosis.
El 90% de las mujeres con endometriosis reportan síntomas gastrointestinales, como hinchazón, incluso en ausencia de afectación intestinal, lo que puede llevar a diagnósticos erróneos con el síndrome del intestino irritable (SII) o la enfermedad inflamatoria intestinal (EII).
Conclusión
La microbiota intestinal juega un papel crucial en la endometriosis, tanto en su diagnóstico como en su manejo. El estudio del microbioma podría ofrecer nuevas herramientas no invasivas para detectar la enfermedad, mientras que la modulación de la microbiota con probióticos podría convertirse en un enfoque terapéutico complementario. Además, la alteración de la permeabilidad intestinal podría explicar los síntomas digestivos frecuentes en estas pacientes.
